건강 리스크 평가 번역(영어 원본)FOREWORD
The EPA established the Risk Assessment Forum to develop scientific consensus on risk assessment issues and to incorporate these ideas into Agency guidance. Part of this function is to focus on and stimulate Agency discussion of promising new risk assessment techniques. For almost 10 years, scientists have been studying the benchmark dose (BMD) as a promising technique for the quantitative assessment of noncancer health effects. This report was developed to serve as a background document for discussing benchmark dose applications to noncancer risk assessment.
Cancer risk assessment uses an assortment of quantitative methods, whereas, until recently, quantitative approaches to noncancer risk assessment were much more limited. The EPA is now developing new quantitative methods for noncancer risk assessment. The information presented in this report is one step in developing the basis for an EPA consensus on the role of benchmark methods in the quantitative assessment of noncancer health risk. The report presents a basic overview of the benchmark method, which may provide an additional quantitative approach to current EPA practice (i.e., the no observed adverse effect level/uncertainty factor approach for calculating a reference dose). Clement International Corporation developed the main body of this report under contract to EPA.1 Agency scientists modified the Clement draft to prepare this document, which more closely reflects current EPA terminology and practice.
The document focuses especially on critical decisions that must be made in deriving a BMD and applying the BMD in risk assessment. Major decisions in using the BMD are explained, and the sensitivity of the final result to each assumption is evaluated. The document also identifies many unresolved issues in benchmark dose application and identifies research that may help resolve some of these issues. Technical guidance on study selection, data selection, and model selection is not provided, but the reader is referred to appropriate sources on these highly technical topics.
ACKNOWLEDGEMENTS
This U.S. Environmental Protection Agency (EPA) report was developed under the auspices of EPA’s Risk Assessment Forum, a standing committee of EPA scientists charged with developing risk assessment guidance for Agency-wide use. An Office of Research and Development intraoffice technical panel including Drs. Michael Dourson (Environmental Criteria and Assessment Office–Cincinnati), Carole Kimmel (Office of Health and Environmental Assessment), and Harold Zenick (Health Effects Research Laboratory) led this effort. This document is based, in large part, on a final report titled The Use of the Benchmark Dose Approach in Health Risk Assessment that was prepared by Dr. Kenny S. Crump and Bruce C. Allen, Clement International Corporation, and Dr. Elaine M. Faustman, University of Washington, under contract to the EPA. The Risk Assessment Forum gratefully acknowledges their contribution.
1. INTRODUCTION
The U.S. Environmental Protection Agency (EPA) frequently calculates a reference dose (RfD) or reference concentration (RfC), which is used along with other scientific information in setting standards for noncancer human health effects. An RfD or RfC is an estimate (with uncertainty spanning perhaps an order of magnitude) of daily exposure (RfD) or continuous inhalation exposure (RfC) to the human population (including sensitive subgroups) that is likely to be without an appreciable risk of deleterious effects during a lifetime (U.S. EPA, 1992). The EPA estimates the RfD or RfC by first determining the no observed adverse effect level (NOAEL) for the critical effect; the NOAEL represents the highest experimental dose for which no adverse health effects have been documented. Missing information is then accounted for by the application of uncertainty factors to estimate a reference dose or concentration.
Using the NOAEL in determining RfDs and RfCs has many limits (reviewed by Kimmel and Gaylor [1988] and others and noted by EPA’s Science Advisory Board [U.S. EPA, 1986, 1988a, b, 1989]). These limitations include the following:
# The experimental dose called the NOAEL is based on scientific judgment and is often a source of controversy.
# Experiments involving fewer animals tend to produce larger NOAELs and, as a consequence, may produce larger RfDs or RfCs (the reverse would seem more appropriate in a regulatory context because larger experiments should provide greater evidence of safety).
# The slope of the dose response plays little role in determining the NOAEL.
# In conjunction with exposure data, the RfD/RfC can be used to estimate the size of the “population at risk” but not the size of their risks.
# The NOAEL is limited to the doses tested experimentally.
These and other limitations of the NOAEL approach prompted development of an alternative that applies uncertainty factors to a benchmark dose (BMD) rather than to a NOAEL (Crump, 1984; Gaylor, 1989; and others). A BMD is a statistical lower confidence limit for a dose that produces a predetermined change in response rate of an adverse effect (called the benchmark response or BMR) compared to background. Unlike the NOAEL, the BMD takes into account dose-response information by fitting a mathematical model to dose-response data. The BMR is generally set near the lower limit of responses that can be measured directly in animal experiments of typical size. Thus, unlike the risk assessment methods that EPA employs with cancer effects (Anderson et al., 1983), the BMD method does not extrapolate to doses far below the experimental range.
The EPA believes that the BMD approach presents a significant opportunity to improve the scientific basis of noncancer risk assessment. This document aims to encourage further application and development of the method by outlining the benchmark approach. It is hoped the BMD will add a new perspective to risk assessment and overcome some limitations of the NOAEL. To do this, the risk assessment community must first become familiar with the benchmark approach and its opportunities and limitations.
This document provides background information on applying the BMD approach; discusses the goals, strengths, and limitations of the BMD approach; and provides a detailed comparison of the NOAEL and BMD methods as well as examples of the steps required in calculating the BMD. The description of the benchmark approach includes the important decisions and options at each step. Finally, the document suggests areas for additional research. As work on the BMD continues and the approach matures, it is anticipated that guidance will be developed for applying the benchmark dose in estimating the RfD. |
건강 리스크 평가 번역(한국어 번역본)EPA는 리스크 평가 문제에 대한 과학적 합의를 도출하고 이러한 아이디어들을 EPA 지침에 통합시키고자 리스크 평가 포럼 (Risk Assessment Forum)을 설립했다. 리스크 평가 포럼의 목적 중 하나는 새로운 리스크 평가 기술에 대한 EPA의 논의에 집중하고 이러한 논의를 촉진하는 것이다. 과학자들은 10년 가까이 비암성 건강 작용에 대한 정량적 평가를 위한 유망한 기술로서 벤치마크 용량 (BMD, benchmark dose)을 연구해왔다. 본 보고서는 비암성 리스크 평가에 대한 BMD의 활용을 논의하기 위한 배경자료로 사용하기 위해 작성되었다.
암성 리스크 평가는 여러 가지 정량적 방법을 조합하여 사용하지만 최근까지 비암성 리스크 평가에 대한 정량적 접근법은 상대적으로 매우 제한적이었다. 본 보고서에 제시되어 있는 정보는 비암성 보건 리스크의 정량적 평가에서 BMD의 역할에 대한 EPA의 합의를 위한 토대를 다지는 첫 걸음이 될 것이다. 이 보고서는 현재 EPA의 관행에 (기준용량 계산을 위한 불확실 계수/비관측 역효과 수준 접근법) 추가적인 정량적 접근법을 제공할 수 있는 BMD에 대한 기본적인 개관을 제시한다. Clement International Corporation이 EPA와의 계약에 따라 본 보고서의 본문을 작성했다. EPA 연구원들은 현행 EPA 용어와 관행을 보다 면밀하게 반영하기 위해 Clement 측의 초안을 수정하였다.
본 보고서는 특히 BMD를 도출하고 리스크 평가에 BMD를 적용하기 위해 반드시 필요한 중요한 결정들에 초점을 둔다. BMD를 사용하는 과정에서 필요한 중요한 결정들에 대한 설명이 담겨 있으며 각 가정에 대한 최종 결과의 민감도가 평가되어 있다. 본 문서는 또한 BMD의 활용과 관련하여 해결되지 않은 여러 가지 문제를 규명하고 이러한 문제 중 일부를 해결하는 데 도움이 될 수 있는 연구를 소개한다. 연구 선정, 데이터 선정, 모델 전정에 대한 기술적인 지침은 제공되지 않지만 독자는 본 보고서에 담긴 고도로 기술적인 주제에 대한 적절한 참고문헌을 참조할 수 있다.
감사인사
EPA 전체가 사용할 수 있는 리스크 평가 지침의 개발을 전담하기 위해 수립된 EPA 과학자 상임 위원회가 본 EPA 보고서를 작성하였다. Michael Dourson (환경기준평가부-신시내티/Environmental Criteria and Assessment Office-Cincinnati), Carole Kimmel (보건환경평가부/Office of Health and Environmental Assessment), Harold Zenick (보건효과연구소/Health Effects Research Laboratory) 등 연구개발부 (Office of Research and Development) 내이 기술 패널이 보고서의 작성을 주도했다. 본 문서는 대부분 EPA와의 계약에 따라 Kenny S. Crump, Bruce C. Allen, Clement International Corporation, Elaine M. Faustman, 워싱턴대학교가 작성한 ‘보건 리스크 평가에서의 BDM 접근법 사용 (The Use of the Benchmark Dose Approach in Health Risk Assessment)’이라는 제목의 최종 보고서를 바탕으로 한다. 리스크 평가 포럼은 앞서 언급한 모든 이들의 노고에 진심 어린 감사를 표한다.
1. 머리말
미국 환경보호청 (EPA, Environmental Protection Agency)는 비암성 인간 건강 작용에 대한 표준을 설정하는 과정에서 다른 종류의 과학적 정보와 함께 사용하는 기준 노출량 (RfD, reference dose) 또는 기준 농도 (RfC, reference concentration)을 계산하는 경우가 많다. RfD 또는 RfC는 생애 기간 중 유해한 효과를 유발할 인식 가능한 수준의 리스크를 나타내지 않을 가능성이 높은 인구에 대한 (민감한 하위그룹을 포함하여) 일일 노출량 (RfD) 또는 지속적인 흡입 노출량 (RfC)의 추정값을 의미한다 (U.X. EPA, 1992). EPA는 먼저 주요 효과에 대한 무해작용량 (NOAEL, no observed adverse effect level)을 계산함으로써 RfD를 추정한다. NOAEL은 유해한 보건 효과가 기록된 바 없는 수준에서의 최대 실험적 용량을 나타낸다. 그 후에는 기준 용량 또는 농도를 추산하기 위해 불확실 계수를 적용하여 누락된 정보를 설명한다.
RfD와 RfC를 계산하기 위해 NOAEL을 사용하는 것에는 다음과 같은 여러 가지 한계가 있다 (Kimmel과 Gaylor 등이 검토 [1988], EPA 과학자문단이 NOTE [U.S. EPA, 1986, 1988a, 1989]).
# NOAEL이라고 불리는 실험적 용량은 과학적 판단을 바탕으로 하며 논란을 초래하는 경우가 많다.
# 사용하는 동물의 수가 적은 실험일수록 NOAEL이 상승하는 경향이 있어서 RfD나 RfC도 커질 수 있다 (실험의 규모가 클수록 안전에 대한 보장이 확실해야 하기 때문에 규제의 맥락에서는 이와 반대 되는 경우가 보다 적절해 보일 것이다).
# NOAEL을 계산할 때에는 용량 반응의 기울기가 거의 영향을 미치지 않는다.
# 노출 데이터와 함께 RfD/RfC를 사용하여 ‘위험 인구’의 규모를 예상할 수는 있으나 그 리스크의 규모는 추정할 수 없다.
# NOAEL은 실험적으로 검증 된 용량으로 제한된다.
NOAEL 접근법이 지닌 한계로 인해 NOAEL이 아닌 BMD에 불확실 계수를 적용하는 대안이 개발되었다 (Crump, 1984, Gaylor, 1989 및 기타). BMD는 배경과 비교했을 때 부작용의 반응률에 (기준 반응 또는 BMR) 나타나는 미리 결정된 변화를 초래하는 용량에 통계적 신뢰하한을 의미한다. BMD는 NOAEL과 달리 용량-반응 데이터에 수학적인 모델을 적용함으로써 용량-반응 정보를 고려한다. BMR은 보통 일반적인 규모의 동물실험에서 직접적으로 측정할 수 있는 반응 하한과 유사한 수준에서 설정된다. 따라서 EPA가 암성 작용에 적용하는 리스크 평가법과 달리 (Anderson et al., 1983) BMD 접근법은 실험적 범위보다 크게 낮은 용량을 기준으로 추론하지 않는다.
EPA는 BMD 접근법이 비암성 리스크 평가의 과학적 기반을 개선할 수 있는 중요한 기회를 제시한다고 믿는다. 본 보고서는 BMD 접근법을 설명함으로써 이 방법을 보다 많이 적용하고 개발하는 것을 목표로 한다. BMD를 통해 리스크 평가에 새로운 관점을 더하고 NOAEL이 지닌 한계를 어느 정도 극복할 수 있기를 기대한다. 이를 위해서는 리스크 평가계가 먼저 BMD 접근법, 그리고 BMD 접근법이 제시하는 기회 및 한계에 익숙해져야 한다.
본 보고서는 BMD 접근법의 적용에 대한 배경정보를 제시하고, BMD법의 목표, 이점, 한계를 논의하며, NOAEL과 BMD를 상세히 비교하고 BMD를 계산할 때 거쳐야 하는 과정의 예시를 보여준다. BMD 접근법에 대한 설명에는 각 단계에서 내려야 하는 중요한 결정과 선택안에 대한 내용이 포함되어 있으며, 본 문서는 추가적으로 연구가 이루어져야 하는 분야를 제안한다. BMD를 위한 노력이 계속되고 이 접근법이 보다 심화되면서 RfD 계산 시 BMD를 사용하기 위한 지침이 개발될 것으로 예상한다. |
