백일해 무독화 번역(한국어 원본)Acellular pertussis vaccine백신에 대한 허가는 1984에 처음으로 이루어졌으며, 2년 뒤에 국내에서 처음으로 유통 판매되었으며, 동시에 백일해백신의 specific toxicity test로서 MWGT, LPT, HIST가 implemented in Korean Minimum Requirement [1]. 국내에서는 2003년에 Laboratory information management system (LIMS)가 도입되어 국가검정 시 얻어진 data를 이 system을 통해 결과가 축적되어지며, 축적된 data의 trend 분석을 통하여 vaccine의 quality control에 대한 management가 가능케 한다. 본 시험은 Trend Analysis를 통해 수입백신 및 제조백신의 백일해무독화시험에 대한 acellular vaccine의 무독화 국가검정결과를 분석 함으로서, 백일해무독화시험으로서 세가지 시험에 대한 특성분석 및 중복성 검토와 MWGT의 경우 General toxicity test로서 endotoxin test로 대체하고자 분석연구를 시작하였다. 일부 유럽수입백신에서 주사 후 16시간이내에 마우스체중이 줄어드는 경향을 보이나, 3일 후에는 마우스체중이 현격히 증가되어있음을 발견하였다 (data not shown). 우리나라에서는 북미 또는 유럽에서 수입되는 백신의 경우 3가지 무독화시험 중 2개만을 수행할 수 있으며, 이때 면역 16시간 후 테스트에서 10 BWGU/mL보다 높은 값을 가지는 특성으로 인하여 MWGT을 제외시켰다. 이 백신의 경우 2002년부터 국내에 판매되고 있으며 10년 동안 그 안정성을 입증하고 있다.
2003년부터 2011년까지의 백일해무독화시험에 대한 경향분석에서 MWGT를 보면, Fig 1A.에서 볼 수 있듯이 지금껏 백일해백신의 모든 lots에서 10 BWGU/mL이만이었으나, 0에서부터 10사이가 고루 그 값이 분포하고 있음을 알 수 있다. 또한 Fig 3에서 볼 수 있듯이, MWGT와 LPT 또는 MWGT와 HIST간에 상관관계가 없음을 보여주고 있다. 이는 LPT와 HIST와 달리, MWGT는 백일해 독소에 대한 specific toxicity test라기보다는 general toxicity test임을 확인하는 결과이며, 특히 acellular vaccine의 경우 MWGT가 is not a useful procedure 하다는 논문과 일맥상치하다. [8].
또한 LPT의 경우 Fig 1B과 Fig 2에서 볼 수있듯이 LPT의 activity는 HIST activity보다 낮은 sensitivity의 값을 가지고 있는 것을 확인할 수 있었고, 이 두시험 간의 관계에서는 의미있는 높은 상관관계를 나타내었다. 이 두 시험 결과에 대한 각각의 log값에 대한 상관계수 (R = 0.8964)에 대하여 p value값이 매우 0에 가까운 수치를 보였다 (p < 2.2e-16). 현재 백일해 백신의 specific toxicity test로서 LPT의 경우, 2006년 일본 minimum requirement에서 생략된 이후, 우리나라에서 유일하게 수행되어지고 있는 것으로 파악된다.
HIST의 경우 전세계 pertussis vaccine에 대한 국가검정에 있어서, 백일해무독화시험 시 공통적으로 수행되는 방법이다. HIST는 체온법과 사망종말법으로 크게 나뉘는데, 주로 북미나 유럽에서는 사망종말법을 사용하고 있다. 유럽약전에서 살펴보면, HIST by measuring end lethal point에서의 백일해무독화시험에 대한 test vaccine의 판정기준은 test vaccine을 면역한 마우스에서는 한마리도 죽지 않아야한다고 정의하고 있다. Fig 5는 개별 lot에 대한 residual toxicity와 reversion to toxicity를 overlap하여 보여주는 histogram을 나타내고 있으며, 개별 lot에 대하여 붉은 색의 activity of residual toxicity와 파란색의 activity of reversion to toxicity를 보여준다. 그림에서 보여주듯이 많은 lot에 있어서 파란 바들이 높이 표시되어있는 경향을 나타내는 데 37도 4주간 incubation한 test vaccine에서 비록 0.4 HSU/mL 미만으로 유지되고 있으나 4도에 보관되어 있던 test vaccine보다 그 값이 증가한 것을 알 수 있다. 이것은 백일해 백신의 final product로서 백일해백신의 quality contol에 대한 중요성을 알려주는 data이다. |
백일해 무독화 번역(영어 번역본)Acellular pertussis vaccines were first approved in 1984 in Korea, and were first distributed two years after. Simultaneously, MWGT, LPT and HIST were implemented into the Korean Minimum Requirement as pertussis specific toxicity tests [1]. In 2003, adaptation of the Laboratory Information Management System (LIMS) has enabled a systematic accumulation of national quality control data, which in turn enabled vaccine quality control management through trend analysis. By analyzing imported and domestically produced vaccines’ national quality control test results on specific toxicity of acellular pertussis vaccines, our test aimed to analyze characteristics of the three pertussis specific toxicity tests and examined overlaps among the tests. We also analyzed to see if MWGT could be replaced with an endotoxin test as a general toxicity test in MWGT. Mice vaccinated with some of the vaccines imported from Europe showed a trend of a weight decrease within 16 hours after vaccination, and showed a significant drop in weight after 3 days (data not shown). In cases of vaccines imported from North America or Europe, only 2 among 3 of the specific toxicity tests can be performed, as MWGT showed result that was higher than 10 BWGU/mL and was excluded. This vaccine has been in sale since 2002, and its safety has been verified over the past 10 years.
As it is shown in Fig. 1A, trend analysis of pertussis specific toxicity tests performed from 2003 to 2011 showed that all existing pertussis lots had MWGT activity lower than 10 BWGU/ml that were distributed evenly between 0 and 10. As also seen in Fig. 3, there was no correlation between MWGT and LPT or between MWGT and HIST. These results confirmed that unlike LPT or HIST, MWGT is a test that detects general toxicity rather than specific toxicity, and agrees with the research that suggests that it is not a useful procedure to be used on acellular vaccines [8].
As it can be seen in Fig. 1B and Fig. 2, LPT activity had a lower sensitivity than the HIST activity, and these two tests showed a significant correlation: the coefficient of correlation (R=0.894) of log values for the two tests each showed a p value very close to 0. (p < 2.2e-16). It was estimated that, after being excluded from the Japanese Minimum Requirement in 2006, the LPT is in use as a specific toxicity test only in South Korea.
HIST is used along with pertussis specific toxicity tests in all countries around the world for national quality control tests on pertussis vaccines. HIST can be divided into HIST by rectal temperature measurement and HIST by measuring end lethal point, the latter of which is more commonly used in North America and Europe. One of the acceptance criteria on pertussis specific toxicity test vaccine by the European Pharmacopeia is that no mouse dies after vaccination with the test vaccine. Fig. 5 shows a histogram of an overlap between residual toxicity and reversion to toxicity on individual lots, with the activity of residual toxicity shown in red and the activity of reversion to toxicity in blue. As shown below, the blue bars tended to be higher in value in many lots. Activities from both reversion to toxicity and residual toxicity satisfied HIST acceptance criteria of below 0.4 HSU/mL, but activities from reversion to toxicity seemed to be higher than that of residual toxicity. This data shows the importance of quality control in final products of pertussis vaccines. |
