신약 개발 번역(영어 원본)The issues at hand
The development of a novel drug is an extremely challenging task.On average, the attrition during clinical development is 90%,meaning that only one in ten projects being pursued throughclinical testing in patients is successful (Fig. 1). An analysis ofvarious therapeutic areas has illustrated that there are differencesin success rate in different therapeutic areas; drugs treating CNS,oncology and women’s health are the most difficult to develop[1,2]. The major cause for this high attrition is the proof-of-conceptphase, during which the attrition rate is as high as 80%because of a lack of efficacy and/or unacceptable safety liabilities.This leads one to surmise that preclinical studies in pharmaceuticalresearch are insufficient to predict drug action in patients.The pressure is now on the pharmaceutical industry to improvethis unsustainable situation. Drug developers need to be moresuccessful in avoiding costly late-stage attrition by selecting thebest compounds as early as possible. The question at hand is howto achieve this in the context of conventional drug discovery anddevelopment infrastructure. This review addresses the potentialutility of biomarkers and the requirement that biomarkers areconsidered by early-stage discovery scientists in conjunction withclinical colleagues to ensure a successful strategy is implementedto guide the clinical development program.
Biomarker strategies
Translational medicine
In the 2004 white paper ‘Innovation or stagnation’, the FDAemphasized that ‘a new product development toolkit – containingpowerful new scientific and technology methods such as animal orcomputer-based predictive models, biomarkers for safety andeffectiveness and new clinical evaluation techniques – is urgentlyneeded to improve predictability and efficacy along the criticalpath from laboratory concept to commercial product’ [3]. Theconcept of translational medicine captures this ethos, which inpharma is realized by a close collaboration between drug discoveryand drug development scientists in a reciprocal interaction.Indeed, discovery researchers need to view successful clinicaldevelopment as the objective of their efforts, whereas clinicaldevelopers need to provide feedback on early discovery regardingclinical needs and possibilities (Fig. 2). Consequently, in earlyresearch, when selecting biomarkers to support mechanistic studiesin cellular or animal models, one should keep in mind thatthose selected biomarkers should also be measurable in humansamples and/or subjects. Conversely, when designing a clinicaltrial protocol during drug development, one should considerexplorative biomarker approaches that will benefit discoveryresearch through, for example, the collection of clinical biosamplesor clinical interrogation of mechanisms targeted in discoveryresearch. Interestingly, such a translational mindset may result invaluable extensions of biomarker use. Indeed, biomarkers couldfunction as efficacy read-outs in one project and as safety biomarkersin another study [3,4]. In addition, biomarker data can be usedto elucidate alternative therapeutic applications and label extensionsas a result of drug repositioning discovery [5].Although this seems straightforward, it is not so easy to implement.The development of a drug from target discovery to marketintroduction spans on average 14 years and requires many disciplines,including molecular biology, (molecular) pharmacology,chemistry, informatics, toxicology, pharmaceutics, clinical development,registration and marketing, to name but a few. Only veryfew drug hunters have been exposed to all these stages of the drugdevelopment process. Hence, the smooth transition of projectsthrough the different stages of pharma R&D requires that scientistsfrom different backgrounds, but all with a translational mindset,work together to understand the limitations or challenges withineach discipline and work as one team to design an optimaltrajectory for successfully developing a novel drug. |
신약 개발 번역(한국어 번역본)당면 문제
신약 개발은 대단히 도전적인 과제이다. 평균적으로 임상 개발 도중의 중단율은 90%로, 이는 환자를 대상으로 임상 시험을 실시하는 10개의 프로젝트 가운데 단 하나 만이 성공적이라는 의미이다 (그림 1). 다양한 치료 분야에 대한 분석 결과는 상이한 치료 분야마다 성공률이 다름을 보여준다. 개발이 가장 어려운 분야는 CNS 약물 치료, 종양학, 여성 보건이다 [1,2]. 이렇듯 중단율이 높은 주요한 원인은 개념 입증 단계로, 이 단계 동안의 중단율은 효능이 불충분하거나 및/또는 안전 책임성이 용인되지 않다는 이유로 80%에 달한다. 이로 인해 제약 연구에서 임상전 연구는 환자에게서 의약품의 작용을 예측하기에 충분하지 않은 것으로 여겨진다.
오늘날 제약 업계는 이러한 감당할 수 없는 상황을 개선해야 한다는 압박을 받고 있다. 의약품 개발자들은 가능한 조기에 최상의 화합물들을 선별해 비용이 많이 드는 후기 단계에 중단이 발생하지 않고 성공률이 높아지도록 해야 한다. 당면 과제는 어떻게 하면 전통적인 의약품 발굴 및 개발 인프라 조건에서 이를 달성할 수 있는가이다. 본 리뷰는 생물학적 표지자의 잠재적 유용성을 다루며, 초기 단계 개발 연구자들이 성공적인 전략을 보장하기 위하여 임상 동료들과 공조해 생물학적 표지자를 고찰한다는 요건은 임상 개발 프로그램을 이끌어 나가기 위한 요건으로 이행된다.
생물학적 표지자 전략
병진의학
2004년, ‘혁신 또는 침체’라는 백서에서 FDA는 ‘실험 개념에서 제품 상업화까지 임상 단계에서의 예측 가능성과 효능을 향상시킬 수 있는 신제품 개발 도구 – 동물이나 컴퓨터 기반 예측 모델, 안전성과 효능에 관한 생물학적 표지자, 새로운 임상 평가 기법 같은 강력한 새로운 과학과 기술 방법을 담고 있는 -가 절실히 필요하다고 강조하였다’ [3]. 병진의학이라는 개념에는 제약은 의약품 발굴과 의약품 개발 과학자들 간의 밀접한 공조를 통한 호혜적 상호작용을 통해 실현된다는 이러한 정신이 담겨져 있다. 실제로, 발굴 연구자들은 성공적인 임상 개발을 자기 노력의 목적으로 여겨야 하며, 반면에 임상 개발자들은 임상적 필요성과 가능성이라는 점에서 조기 발견물에 대한 피드백을 제공하여야 한다 (그림 2). 따라서 조기 연구에서 세포나 동물 모델의 기전 연구를 뒷받침해줄 수 있는 생물학적 표지자를 선정할 때에는 선정된 생물학적 표지자 역시 사람 표본 및/또는 대상에서 평가할 수 있어야 한다는 점을 명심하여야 한다. 반대로, 의약품을 개발하는 동안 임상 시험 프로토콜을 설계할 때에는 예를 들어, 발굴 연구에서 표적이 되는 기전에 대한 임상 조사나 임상 생물학적 표본의 채집 등을 통해 개발 연구에 도움이 될 예비 생물학적 표지자 접근법을 고려하여야 한다. 흥미로운 점은 그러한 병진적 사고방식을 통해 생물학적 표지자의 이용이 매우 유용하게 확대될 수 있다는 것이다. 실제로, 생물학적 표지자는 어떤 프로젝트에서는 효능 판독용으로, 어떤 연구에서는 안전성 생물학적 표지자로 기능할 수 있다 [3,4]. 더욱이, 생물학적 표지자 자료는 신약 재창출 연구의 결과인 라벨 확장과 대체 치료 용도를 해명하는데 이용할 수 있다 [5].
이는 간단해 보이지만, 실행하기란 쉽지 않다. 표적 발굴에서 시장 도입까지 의약품 개발 기간은 평균 14년에 이르며, 분자 생물학, (분자) 약학, 화학, 정보학, 독물학, 약리학, 임상 개발, 등록, 마케팅 등 다수의 분야를 필요로 한다. 매우 소수의 신약 후보 물질 발굴 책임자들(drug hunter) 만이 이러한 의약품 개발 프로세스의 모든 단계를 접해봤을 뿐이다. 그러므로 제약 R&D의 상이한 단계 전체에서 프로젝트가 부드럽게 이행되려면, 배경이 서로 다르고 병진적 사고방식을 지닌 과학자들이 각 분야의 한계나 도전 과제를 이해하면서 함께 연구하고, 신약을 성공적으로 개발할 수 있는 최적의 궤도를 설계하기 위해 한 팀으로 연구를 수행하여야 한다. |
