통계학 번역(한국어 원본)2. 비열등성 임상시험의 목적
우선 비열등성 임상시험의 목적을 명확하게 구별하는 것이 중요한다. 비열등성 임상시험의 목적은 크게 다음의 세 가지로 구분된다 (Tsong et al 2003). 설명의 편의상 주평가변수에 대한 측정값이 클수록 더 좋은 효과를 나타낸다고 가정한다. 비열등성 임상시험에서 가장 흔히 설정되는 가설은 다음과 같다.
vs (2-1)
여기서 는 주평가변수에 대한 시험약의 모평균, 는 활성대조약의 모평균, 는 비열등성 마진을 의미하며, 질병이나 증상에 따라 추정치가 달라진다. 비열등성 임상시험의 첫 번째 목적과 두 번째 목적은 가설 (2-1)을 검정하는 것과 연관되어 있다.
비열등성 임상시험의 첫 번째 목적은 가설 (2-1)을 검정함으로써 시험약의 효과가 위약의 효과보다 우월함을 보이는 것으로, 시험약의 시판허가를 목적으로 실시하는 대다수의 임상시험이 여기에 해당된다 (Hasselblad and Kong 2001). 다시 말해, 첫 번째 목적에서 검정하고 싶은 가설을 보다 명확히 기술하면 다음과 같다.
vs (2-2)
여기서 는 현재의 비열등성 임상시험에서 위약을 투여 받는 환자들이 존재한다고 가정시, 가상의 위약군 환자들에 대한 주평가변수의 모평균이다. 하지만 실제 현재 비열등성 임상시험에서는 위약을 받는 그룹이 존재하지 않으므로, 은 가상의 값이다. 아래첨자 는 실제로는 존재하지 않는 가상적()이라는 것을 표시하기 위하여 사용되었다. 는 현재의 비열등성 임상시험 자료만으로는 추정이 불가능한 모수이므로, 가설 (2-2)는 엄밀한 의미에서 검정이 불가능한 가설이다. 다시 말해 비열등성 임상시험의 첫 번째 목적은 위약군은 존재하지 않고 시험약과 활성대조약을 투여 받는 두 그룹만이 존재하는 임상시험에서, 가설 (2-1)을 검정함으로써 가설 (2-2)를 검정하여 시험약이 위약보다 우월함을 보이고자 한다는 것이다. 이런 목적을 달성하기 위해서는, 시험약과 활성대조약을 비교하는 현재의 비열등성 임상시험 자료와 활성대조약과 위약을 비교한 과거의 임상시험 자료를 합쳐 시험약과 위약을 비교하는 통계적 추론을 하게 된다. 여기에는 assay sensitivity와 constancy assumption과 같은 가정이 필요하게 되는데, 이 가정들에 대해서는 다음 절에 더 상세하게 살펴볼 것이다.
두 번째 목적은 시험약의 효과가 활성대조약의 효과보다 범위 안에서 비열등함을 보이는 것으로, 가설은 (2-1)처럼 주어진다 (Blackwelder 1982). 이러한 비열등성 임상시험의 목적은 가상의 위약 효과인 와 관련이 없어, 위약 대비 시험약의 우월성 입증을 요구하는 시판허가용 임상시험자료의 기본적 요건을 충족하지 못하게 된다. 두 번째 목적에 해당하는 임상시험의 예로 이미 시판허가를 받은 두 약의 효과는 거의 유사(비열등)하나, 대조약에 비해 시험약의 독성이 감소하였거나, 복용의 편리성이 증대되었거나, 비용이 감소되는 점 등을 평가하는 4상 임상시험을 들 수 있다.
세 번째 목적은 시험약의 효과가 위약보다 우월할 뿐만 아니라, 시험약과 위약의 효과 차이가 활성대조약과 위약의 효과 차이의 일정 비율 (예를 들면, %, ) 보다 크다는 것을 보이는 것이다 (Holmgren 1999, Wang et al 2002). 이러한 목적은 활성대조약이 위약보다 월등하게 효과가 좋은 경우에 적용할 수 있다. 단순히 시험약이 위약보다 효과가 우월한 것만으로는 시험약의 시판허가를 승인하기에 충분하지 않을 수 있다. 예를 들어 어떤 임의의 단위를 사용하여 활성대조약의 효과는 80, 위약의 효과는 20이라고 가정해보자. 시험약이 시판허가를 받기 위한 최소한의 요건은 위약에 비하여 우월함을 증명하는 것이므로, 시험약은 위약의 효과인 20보다만 크면 시판허가를 받을 수 있다 (단, 위약보다 우월한 시험약의 약효 크기가 임상적으로 유의하다고 가정하자). 하지만 활성대조약의 효과가 매우 좋은 경우, 심사기관은 경우에 따라 시험약의 효과가 단지 위약에 비해 우월한 것 뿐만 아니라, 위약 대비 시험약의 효과가 활성대조약과 위약의 효과 차이의 일정 비율 (예를 들면, %, ) 보다 더 우월한 효과의 입증을 요구할 수도 있다. 예를 들어 심사기관으로부터 시험약의 효과가 대조약 효과의 50%(=0.5)를 초과함을 입증할 것을 요구받았다고 가정하자. 위약 대비 활성대조약 효과 크기의 50%는 30 ()이므로, 시험약의 효과가 50 ()보다 커야만, 위약 대비 시험약의 효과가 위약 대비 활성대조약 효과의 50%보다 크다는 조건을 만족하게 된다. 이와 같은 목적을 기술한 가설은 다음과 같이 주어진다.
vs (2-3)
가설 (2-3)에 주어진 대립가설의 좌변은 위약 대비 시험약의 효과를 나타내고, 우변은 위약 대비 활성대조약의 효과를 나타낸다. 여기서 는 0과 1 사이의 미리 지정된 상수이다. 만일 이면 대립가설은 시험약이 가상의 위약보다 효과가 우월함 ()을 나타내고, 만일 이면 대립가설은 시험약이 활성대조약보다 효과가 우월함 ()을 나타낸다. 가설 (2-3)은 다음과 같이 정리된다.
vs (2-4)
또한 가설 (2-3)의 대립가설이 인 경우에 증명된다면, 이므로
⇒
이 되어, 시험약이 가상의 위약보다 효과가 우월함을 증명할 수 있다. 그러므로 세 번째 목적은 첫 번째 목적을 포함하는 더 일반적인 목적으로 간주할 수 있다. |
통계학 번역(영어 번역본)2. Purpose of non-inferiority clinical trial
Prior to examining any details, it is important to clearly delineate purpose of non-inferiority clinical trial. The purpose can be largely classified into one of the following three purposes (Tsong et al 2003). For ease of explanation, it is assumed that efficacy is higher for larger measurement of primary variable. The most commonly used hypotheses in non-inferiority clinical trials are as follows.
vs (2-1)
Here, is the population mean of the test drug for primary variable, is the population mean of the active control, and is margin of non-inferiority. Estimates may vary for different diseases or symptoms. First and second purposes of non-inferiority trials are related to testing this hypothesis (2-1).
The first purpose of non-inferiority trial is to test the hypothesis (2-1) and prove that the test drug is superior to placebo in terms of efficacy. Most clinical trials that are performed for market authorization of the test drug belong to this category (Hasselblad and Kong 2001). If the hypotheses being test in the first purpose are restated, they can be expressed as follows.
vs (2-2)
When it is assumed that there are patients who are given placebos in the non-inferiority clinical trial, is the population mean of primary variable for placebo group patients However, there is no placebo group in an actual non-inferiority trial and is a putative variable, which is denoted by the subscript for . cannot be estimated from data from current non-inferiority trial data, and hypothesis (2-2) in a strict sense cannot be tested. In other words, the first purpose of non-inferiority clinical trial is to test hypothesis (2-2) through testing of hypothesis (2-1) in a clinical trial that does not have a placebo group and only has two groups respectively receiving the test drug and an active control, thereby showing superiority of the test drug over a placebo. In order to achieve this purpose, a statistical inference comparing the test drug and a placebo is performed by combining data from the current non-inferiority trial, which compares the test drug and the active control, and the past clinical trial data, which compared the active control and a placebo. Assumptions such as assay sensitivity and constancy assumption are required for this inference, and these will be examined in more detail in the next section.
Second purpose is to demonstrate that efficacy of the test drug is not inferior to efficacy of the active control within the range , with hypothesis given as (2-1) (Blackwelder 1982). This purpose of non-inferiority trial is not related to the efficacy of putative placebo , and does not satisfy basic requirements of clinical trial for market authorization that requires superiority of the test drug over a placebo. An example of clinical trials corresponding to the second purpose is phase IV clinical trial that evaluates similarity (non-inferiority) of efficacies of two drugs that have already been authorized for market or reduction in toxicity, increase in ease of administration, or decrease in cost of the test drug compared to the active control.
Third purpose is to not only show that the test drug is more efficacious than a placebo but also show that difference in efficacies of the test drug and the placebo is larger than difference in efficacies of the active control and the placebo by a certain ratio (for example, %, ) (Holmgren 1999, Wang et al 2002). This purpose may be applicable when the active control is significantly more efficacious than the placebo, but it may not be sufficient for the test drug to be simply more efficacious than the placebo for market authorization of the test drug. Let us assume that efficacy of the active control is 80 in an arbitrary unit and efficacy of the placebo is 20. The minimum requirement for market authorization of the test drug is to prove that it is superior to placebo, and the drug can be authorized if its efficacy is greater than 20, which is efficacy of the placebo (assuming that efficacy of the drug is clinically significant). However, in case efficacy of the active control is very high, the examining authority may additionally require that the difference in efficacies of the test drug to the placebo be greater than certain ratio (for example, %, ) of the difference in efficacies of the active control to the placebo. For example, the authority may require the test drug to possess efficacy greater than 50% (=0.5) of the active control efficacy. Because 50% of difference in efficacies of the active control to the placebo is 30 (), efficacy of the test drug must be greater than 50 () to satisfy the requirement that efficacy of the test drug relative to the placebo is greater than 50% of efficacy of the active control relative to the placebo. Hypotheses for this purpose can be given as follows.
vs (2-3)
Left side of the alternative hypothesis given in (2-3) shows the efficacy of the test drug relative to the placebo, and the right side shows the efficacy of the active control relative to the placebo. Here, is a predetermined constant between 0 and 1. If , alternative hypothesis shows that the test drug is superior in efficacy to the putative placebo (), while denotes that efficacy of the test drug is superior to that of the active control. Hypotheses (2-3) can be reorganized as the following.
vs (2-4)
Also, when alternative hypothesis in (2-3) is supported for , and the equation becomes
⇒ ,
which allows for the support of superiority of the test drug to the putative placebo in terms of efficacy. Therefore, the third purpose may be assumed as a more general purpose that encompasses the first purpose. |
