고인슐린혈증 번역(한국어 원본)선천성 고인슐린혈증(Congenital hyperinsulinism: CHI)은 부적절한 인슐린 분비로 저혈당을 일으키는 질환이다. 췌장 ß 세포의 ATP-sensitive potassium channel(KATP-channel)의 SUR1와 Kir6.2 subunit을 encoding하는 ABCC8과 KCNJ11 유전자 돌연변이가 가장 흔한 원인이다. 본 연구는 한국인 CHI 환자에서 유전적 원인과 임상 양상을 알아보고자 한다.
한국인 CHI 환자 17명을 대상으로 ABCC8과 KCNJ11 유전자 돌연변이를 직접 염기서열분석법과 dosage analysis으로 분석하였고, 임상 양상은 의무기록 고찰을 통해 후향적으로 분석하였다.
대상 환자의 82%(14/17)에서 ABCC8 유전자 12개(12명, 71%)와 KCNJ11 유전자 3개(3명, 17%)의 돌연변이를 확인하였다. 새로운 ABCC8 유전자 돌연변이가 9개(E100X, W430X, c.1630+1G>C, D813N, Q923X, E1087_A1094delinsDKSDT/N, Q1134H, H1135W, E1209RfsX13), KCNJ11 유전자 돌연변이가 2개(W91X, R136C) 있었다. Missense mutation 47%(7/15), truncating mutations 53%(8/15)였다. 4명의 환자가 compound heterozygous, 10명의 환자가 heterozygous mutation이었다. 11명이 약물 치료에 반응하였고, diazoxide에 반응한 4명 중 3명이 ABCC8 유전자 돌연변이가 있었다. 신생아기에 증상이 발현한 환자의 60%(6/10)에서 약물에 반응이 있었다. 근전췌장절제술을 받은 6명은 모두 조직학적으로 미만형이었고, compound heterozygote 2명, 모계유전된 heterozygote 1명, 부계 유전된 heterozygote 1명, de novo heterozygote 1명과 돌연변이가 발견되지 않은 1명이었다.
본 연구는 처음으로 ABCC8 또는 KCNJ11 돌연변이가 한국인 CHI의 주원인(82%)임을 확인하였다. 다양한 돌연변이로 genetic heterogeneity를 보였으며, 신생아 CHI에서 높은 약물반응을 보여주었다., ABCC8과 KCNJ11 돌연변이 분석으로 임상양상과 조직 소견을 예측 할 수는 없었다.
선천성 고인슐린혈증(Congenital hyperinsulinism: CHI, or Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy: OMIM#256450, #601820 )은 췌장 ß 세포에서 인슐린 분비조절이상으로 저혈당이 유발되는 질환이다. 신생아기, 영유아기의 지속적 저혈당의 가장 흔한 원인으로 영구적인 신경계 손상을 예방하기 위해 조기 진단과 적극적 치료가 필수적이다.1-3 매우 드문 질환으로 발병률은 출생아 50,000명당 1명이며, 근친결혼이 많은 아라비아반도에서는 2,500명당 1명이다.
임상양상, 유전적 원인, 조직 소견이 다양한 질환이다.4 약물치료에 반응이 있는 경한 저혈당에서 췌장절제술을 필요로 하는 심한 저혈당까지 임상 증상이 다양하며, 주로 신생아기와 영아기에 부당중량아, 경련, 청색증 등으로 나타난다.5
현재까지 인슐린 분비에 관여하는 7가지 유전자의 이상이 보고 되었으며, 췌장 β 세포의 ATP sensitive potassium channel(KATP-channel)을 이루는 SUR1(sulfonylurea receptor 1)와 Kir6.2(inwardly rectifying potassium subunit)을 각각 암호화하는 ABCC8(OMIM#600509)과 KCNJ11 (OMIM#600937)의 inactivating mutation이 가장 흔하며,6-9 상염색체 우성 유전도 최근 보고되었다.10, 11 현재까지 150개 이상의 ABCC8 유전자 돌연변이와 24개의 KCNJ11 유전자 돌연변이가 알려져 있다.12 그 외 glutamate dehydrogenase gene(GLUD1), glucokinase gene(CGK), short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase gene(HADH), monocarboxylase transporter 1 gene (SCL16A1), hepatocyte nuclear factor 4-alpha gene(HNF4A) 돌연변이가 유전적 원인으로 알려져 있으나 아직 CHI의 50%에서는 원인이 밝혀지지 않았다.3, 13, 14 |
고인슐린혈증 번역(영어 번역본)Congenital hyperinsulinism (CHI) is a condition leading to hypoglycemia due to an inappropriate insulin secretion. The most common causes are genetic mutations of ABCC8 and KCNJ11 that encodes Kir6.2 subunit and SUR1 of ATP-sensitive channel (KATP-channel) in pancreatic ß cell. The study evaluates clinical features and genetic causes of Korean patients with CHI.
17 Korean patients with CHI were analyzed for genetic mutations of ABCC8 and KCNJ11 through nucleotide sequence analysis and dosage analysis; clinical features were analyzed through retrospective reviews of medical records.
12 genetic mutations of ABCC8 genes (12 patients, 71%) and 3 of KCNJ11 genes (3, 17%) were identified in 82% of patients (14/17). Newly identified were 9 ABCC8 genetic mutations (E100X, W430X, c.1630+1G>C, D813N, Q923X, E1087_A1094delinsDKSDT/N, Q1134H, H1135W, E1209RfsX13) and 2 KCNJ11 genetic mutations (W91X, R136C). 47% (7/15) were missense mutations, and 53% (8/15) were truncating mutations. 4 patients were compound heterozygous mutations, and 10 were heterozygous mutations. 11 responded to medication, and 3 out of 4 who responded to diazoxide had ABCC8 genetic mutations. 60% (6/10) patients whose symptoms were manifested in neonatal period responded to medication. All six patients who received EMG pancreatectomy were histologically diffuse type; two were compound heterozygotes, one maternally inherited heterozygote, one paternally inherited heterozygote, one de novo heterozygote, and one was not found with mutations.
The study confirmed that the main causes (82%) for Korean CHI are ABCC8 or KCNJ11 mutations. And it was the very first time that such a confirmation was made. Various mutations showed genetic heterogeneity, and neonates with CHI showed strong responses to medications. Clinical and pathological findings could not be predicted through ABCC8 and KCNJ11 mutation analysis.
Congenital hyperinsulinism (CHI, or Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy: OMIM#256450, #601820) is a condition leading to hypoglycemia due to an inappropriate insulin secretion from pancreatic ß cells. Persistent hypoglycemia in neonatal and infantile periods is the most common cause, and early diagnosis and active treatment is essential to prevent permanent neurological damage. 1-3 The disease is very rare; the incidence is one per 50,000 live births, and one per 2,500 in Arabian Penninsula where inbreeding is common.
The disease has variety of clinical features, genetic causes, and histologic findings.4 Clinical symptoms vary from a mild hypoglycemia that responds to medication to severe hypoglycemia that requires pancreatectomy – mainly it appears as large gestational age (LGA), convulsion, cyanosis, etc. in neonatal and infantile periods.
Seven abnormalities in genes involved in insulin secretion have been reported; inactivating mutations of ABCC8 (OMIM#600509) and KCNJ11 (OMIM#600937) that encrypt SUR1 (sulfonylurea receptor 1) consisting ATP sensitive potassium channel (KATP-channel) in pancreatic β cells and Kir6.2 (inwardly rectifying potassium subunit) respectively are most common6-9, and autosomal dominant inheritance has been reported recently.10, 11 More than 150 ABCC8 genetic mutations and 24 KCNJ11 genetic mutations are known to date.12 Glutamate dehydrogenase gene(GLUD1), glucokinase gene(CGK), short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase gene(HADH), monocarboxylase transporter 1 gene (SCL16A1), hepatocyte nuclear factor 4-alpha gene(HNF4A) mutations are known as the genetic cause, but the cause is unknown yet in 50% of CHI.3, 13, 14 |
