WHO 번역(영어 원본)CONTENTS
ENVIRONMENTAL HEALTH CRITERIA FOR DERMAL ABSORPTION
PREAMBLE x
ACRONYMS AND ABBREVIATIONS xvii
1. SUMMARY 1
2. INTRODUCTION AND DEFINITIONS 6
2.1 Scope of the document 6
2.2 Definition of dermal absorption 8
2.3 Factors influencing dermal absorption 8
3. SKIN STRUCTURE AND FUNCTION 10
3.1 Functions of the skin 10
3.1.1 Barrier function 10
3.1.2 Temperature control 11
3.1.3 Defence and repair 11
3.2 Skin structure 12
3.2.1 Epidermis 12
3.2.2 Dermis 16
3.2.3 Skin appendages 16
3.3 The transport of chemicals through the skin 17
3.4 Variability in skin permeability 17
3.4.1 Species 17
3.4.2 Age, sex, and race 18
3.4.3 Anatomical site 19
3.4.4 Skin condition 19
3.4.5 Temperature and blood flow rate 19
3.4.6 Hydration 20
3.5 Reservoir effects 20
4. SKIN TRANSPORT MECHANISMS AND THEORETICAL CONCEPTS 23
4.1 Transport through the skin 23
4.2 Theoretical aspects of diffusion 23
4.3 Physicochemical factors affecting skin permeation 26
4.3.1 Physical state 27
4.3.2 Molecular size/molecular weight 27
4.3.3 Maximum flux 28
4.3.4 Ionization 28
4.3.5 Binding properties 29
4.4 Concepts of finite and infinite dose 29
5. METABOLISM IN THE SKIN 32
5.1 The drug-metabolizing systems of the skin 33
5.2 Methodology for evaluating skin metabolism in vitro systems 35
5.3 Effects of skin metabolism 35
5.4 Importance of metabolism for percutaneous absorption 36
6. IN VITRO TESTS FOR DERMAL ABSORPTION 38
6.1 Test guidelines 38
6.2 Principles of the standard in vitro tests using skin samples 39
6.2.1 Test chambers 39
6.2.1.1 Static diffusion cells 40
6.2.1.2 Flow-through cells 40
6.2.1.3 Comparison of different in vitro cell systems 42
6.2.2 Finite/infinite dosing 43
6.2.3 Skin preparations 44
6.2.3.1 Choice of skin 44
6.2.3.2 Preparation of tissue samples 45
6.2.3.3 Checking of barrier integrity 46
6.2.4 Application of test substance 47
6.2.4.1 Test substance 47
6.2.4.2 Vehicle 48
6.2.4.3 Receptor fluid 48
6.2.4.4 Application dose levels 50
6.2.5 Duration of exposure and sampling time 50
6.2.6 Evaluation of the results 50
6.2.6.1 Dermal absorption results after finite dosing 51
6.2.6.2 Dermal absorption results after infinite dosing 52
6.3 Other in vitro methods 52
6.3.1 Artificial skin 52
6.3.2 Tape-stripping technique in vitro 52
6.4 Examination of skin reservoir characteristics 53
6.5 Experimental factors affecting dermal absorption in vitro 54
6.5.1 Species differences 54
6.5.2 Temperature 55
6.5.3 Occlusion 56
6.5.4 Thickness of skin 56
6.5.5 Further observations on application vehicle effects 58
7. IN VIVO TESTS FOR DERMAL ABSORPTION 60
7.1 Laboratory animal studies 60
7.1.1 Test guidelines for laboratory animal studies 61
7.1.2 Principles of the standard in vivo tests 61
7.1.2.1 Preparation of the application site 62
7.1.2.2 Dose levels 62
7.1.2.3 Application of the test substance to the skin 62
7.1.2.4 Duration of exposure 63
7.1.2.5 Sacrifice and time of termination 63
7.1.2.6 Evaluation of the results 64
7.2 Studies with human volunteers 65
7.2.1 Assessment using plasma, excreta, and breath analysis 66
7.2.1.1 Methodology 66
7.2.1.2 Examples of in vivo human volunteer
7.2.1.3 Biomonitoring of occupational exposure 67
7.2.2 Cutaneous microdialysis 68
7.2.3 Tape stripping 70
7.3 Other methods 73
7.3.1 Whole-body autoradiography 73
7.3.2 Skin biopsy 73
7.4 Factors affecting dermal absorption in vivo 74
7.4.1 Species, strain, and sex 74
7.4.2 Age 75
7.4.3 Anatomical site 75
7.4.4 Type of application and vehicle 77
7.4.5 Temperature and humidity conditions 78
8. COMPARATIVE STUDIES 79
8.1 Comparison between in vitro and in vivo skin absorption results 79
8.2 Inter- and intralaboratory variation in in vitro percutaneous absorption methodology 84
9. DATA COLLECTIONS 86
9.1 Data sets from homologous or closely related
9.2 Flynn data set 87
9.3 Expanded permeability coefficient data sets 88
9.4 EDETOX database 88
9.5 Maximum flux databases 89
10. ESTIMATION/PREDICTION OF DERMAL PENETRATION 90
10.1 QSAR analysis 91
10.1.1 Prerequisites for QSPeR analysis 91
10.1.2 Historical overview 92
10.1.2.1 QSPeRs for skin permeability prior to the 1990s 92
10.1.2.2 The Flynn (1990) data set and subsequent analyses 93
10.1.2.3 Other data sets 97
10.1.3 Other approaches to QSPeR 97
10.1.4 Variability of data and its relevance for QSPeRs 98
10.1.5 Statistical analysis (linear vs nonlinear)
10.1.6 Selection of chemicals for further tests on dermal penetration 98
10.1.7 Applicability domain for QSPeR 99
10.1.8 Maximum fluxes 99
10.1.9 Rules as an alternative to QSPeRs 100
10.2 Mathematical modelling 100
10.3 Mathematical pharmacokinetic models of percutaneous penetration 103
11. USE OF DERMAL PENETRATION STUDIES IN RISK ASSESSMENT 105
11.1 Decision-making process for setting dermal absorption values 106
11.1.1 Default values 107
11.1.2 Measured values 108
11.1.3 Values from mathematical skin permeation models (e.g. QSARs/QSPeRs) 110
11.2 Use of relative absorption values versus flux (and their derived permeability coefficients) 110
11.3 Other topics related to risk assessment 111
12. CONTROVERSIAL TOPICS IN THE ASSESSMENT OF DERMAL ABSORPTION 112
12.1 QSARs/QSPeRs
12.2 Reduction of intralaboratory/interlaboratory variation 112
12.3 Consequences of reservoir effect for risk assessment 113
12.4 Relevance of percutaneous measurements to data required by risk assessors: finite and infinite exposures 114
12.5 Single- versus multiple-exposure regimes 114
12.6 Barrier integrity test for skin barrier function of human skin in skin penetration tests 115
12.7 Dermal absorption in susceptible populations 115
12.8 Skin notation 117
12.8.1 Skin notation criteria in different countries 118
12.8.2 Quantitative approaches 119
12.8.3 New approaches 120
12.9 Dermal absorption of nanoparticles 121
13. CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS 124
REFERENCES 127
APPENDIX 1: GUIDELINES AND PROTOCOLS 163
APPENDIX 2: PAST AND PRESENT INITIATIVES ON
EXCHANGE OF INFORMATION AND HARMONIZATION OF METHODOLOGY ON DERMAL ABSORPTION 170
RESUME 186
RESUMEN 192 |
WHO 번역(한국어 번역본)목차
피부 흡수에 관한 환경보건 판정기준
머리말
머리글자 및 약어
1. 개요
2. 서론 및 정의
2.1 문서 범위
2.2 피부 흡수에 대한 정의
2.3 피부 흡수에 영향을 미치는 요인들
3. 피부 구조 및 기능
3.1 피부 기능
3.1.1 장벽기능
3.1.2 온도 조절
3.1.3 방어 및 복원
3.2 피부 구조
3.2.1 표피
3.2.2 진피
3.2.3 피부 부속기
3.3 피부를 통한 화학물질 전달
3.4 피부 투과 다변성
3.4.1 종
3.4.2 연령, 성별, 인종
3.4.3 해부학적 부위
3.4.4 피부 상태
3.4.5 온도 및 혈류량
3.4.6 수화
3.5 저장 효과
4. 피부 전달 메커니즘과 이론적 개념
4.1 피부를 통한 전달
4.2 확산의 이론적 측면
4.3 피부 투과에 영향을 미치는 물리화학적 요인들
4.3.1 물리적 상태
4.3.2 분자 크기/분자량
4.3.3 최대 유속
4.3.4 이온화
4.3.5 결합 특성
4.4 무한 투여량과 유한 투여량 개념
5. 피부 대사
5.1 피부의 약물대사 시스템
5.2 체외 시스템에서의 피부 대사 평가 방법
5.3 피부 대사의 영향
5.4 경피 흡수 대사의 중요성
6. 체외 피부 흡수 테스트
6.1 테스트 지침
6.2 피부 표본을 이용한 표준 체외 테스트 원리
6.2.1 테스트 챔버
6.2.1.1 정적 피부투과장치
6.2.1.2 Flow-through 장치
6.2.1.3 체외 장치들 간의 차이 비교
6.2.2 유한 투여량/무한 투여량 투약
6.2.3 피부 준비
6.2.3.1 피부 선정
6.2.3.2 조직 표본 준비
6.2.3.3 장벽 무결성 확인
6.2.4 테스트 물질 도포
6.2.4.1 테스트 물질
6.2.4.2 운반체
6.2.4.3 수용액
6.2.4.4 도포량 수준
6.2.5 노출 기간 및 표본 추출 시간
6.2.6 결과 평가
6.2.6.1 유한 투여량 투약 이후의 피부 흡수 결과
6.2.6.2 무한 투여량 투약 이후의 피부 흡수 결과
6.3 기타 체외 방법
6.3.1 인공 피부
6.3.2 체외 Tape-stripping 기법
6.4 피부 저장 특성 검사
6.5 체외 피부 흡수에 영향을 미치는 실험 요소들
6.5.1 종차
6.5.2 온도
6.5.3 폐쇄
6.5.4 피부 두께
6.5.5 도포 운반체 효과 대한 추가적인 관찰 결과
7. 체내 피부 흡수 테스트
7.1 실험동물 연구
7.1.1 실험동물 연구를 위한 테스트 지침
7.1.2 표준 체내 테스트 원리
7.1.2.1 도포 부위 준비
7.1.2.2 투여량 수준
7.1.2.3 테스트 물질의 피부 도포
7.1.2.4 노출 기간
7.1.2.5 sacrifice 및 종료 시간
7.1.2.6 결과 평가
7.2 사람 지원자 연구
7.2.1 혈장, 대변, 호기 분석을 이용한 평가
7.2.1.1 방법론
7.2.1.2 체내 사람 지원자 연구 사례
7.2.1.3 직업적 노출 바이오모니터링
7.2.2 피부 미세투석법
7.2.3 Tape stripping
7.3 기타 방법
7.3.1 전신 자가방사선술
7.3.2 피부 생검
7.4 체내 피부 흡수에 영향을 미치는 요소들
7.4.1 종, 품종, 성별
7.4.2 연령
7.4.3 해부학적 부위
7.4.4 도포 및 운반체의 유형
7.4.5 온도 및 습도 조건
8. 비교 연구
8.1 체내 피부 흡수 결과와 체내 피부 흡수 결과 비교
8.2 체외 경피 흡수 방법의 실험실내 및 실험실간 편차
9. 데이터 수집
9.1 상동분자 또는 밀접한 관련이 있는 분자 데이터
9.2 Flynn 데이터
9.3 확장된 투과계수 데이터
9.4 EDETOX 데이터베이스
9.5 최대 유속 데이터베이스
10. 피부 투과 추정/예측
10.1 QSAR 분석
10.1.1 QSPeR 분석의 전제조건
10.1.2 역사적 개괄
10.1.2.1 1990년대 이전의 피부 투과성 QSPeRs
10.1.2.2 Flynn (1990) 데이터와 후속 분석
10.1.2.3 기타 데이터
10.1.3 기타 QSPeR 접근법
10.1.4 데이터 및 QSPeR과 데이터의 관련성
10.1.5 통계 분석 (선형 대 비선형) 방법
10.1.6 피부 투과성 추가 테스트를 위한 화학물질 선별
10.1.7 QSPeR 응용 범위
10.1.8 최대 유속
10.1.9 QSPeRs의 대체 규정
10.2 수학적 모델링
10.3 수학적 약물역학 경피 투과 모델
11. 피부 침투 연구를 이용한 위험성 평가
11.1 피부 흡수값 설정을 위한 결정 과정
11.1.1 기본값(default values)
11.1.2 측정값
11.1.3 수학적 피부 투과 모델의 값 (예를 들어, QSARs/QSPeRs)
11.2 상대 흡수도 대 유속의 이용 (그리고 도출된 투과계수)
11.3 기타 피부 흡수 관련 문제
12. 피부 흡수 평가와 관련된 쟁점들
12.1 QSARs/QSPeRs
12.2 실험실내/실험실간 편차 감소
12.3 위험성 평가에서 저장 효과의 중요성
12.4 위험성 평가자에게 필요한 데이터와 경피 측정 결과의 관련성: 무한 노출과 유한 노출
12.5 단회 노출법 대 다회 노출법
12.6 피부 침투 테스트 시, 사람 피부의 피부 장벽기능에 대한 장벽 무결성 테스트
12.7 취약 집단의 피부 흡수
12.8 피부 경고
12.8.1 여러 국가들의 피부 경고 기준
12.8.2 정량적 접근법
12.8.3 새로운 접근법
12.9 나노입자의 피부 흡수
13. 결론 및 권고안
참고 문헌
부록 1: 지침 및 프로토콜
부록 2: 피부 흡수 방법론 일치 및 정보 교환 계획
적요 |
