만성염증 고지혈증 번역

1. 오늘 제가 말씀드릴 내용은 만성염증의 임상적 적용에 대한 내용으로 영양적인 측면에 초점을 두어 말씀 드리겠습니다. 만성염증, 만성염증 많이 들으셨을 텐데요, 어떻게 접근하면 좋을 지 실마리를 함께 잡아가는 시간이 되었으면 합니다. Why, How, What 의 순서로 말씀을 드리겠습니다. 

 

2. 첫 번째 Why입니다. 만성염증이 오늘, 저와 여러분에게 왜 중요한지를 먼저 말씀 드리겠습니다.   

 

3. 타임지에서는 2004년, 그러니까 지금으로부터 약 20년 전부터 만성염증을 침묵의 살인자라고 주목을 한 바 있습니다. 

 

4. 실제로 만성염증은 ROS와 상호 작용하며 노화를 촉진시키고, 심혈관질환을 위시해서 암, 당뇨병, 알츠하이머병, 자가면역질환 등 여러 가지 질환을 유발하는 원인으로 지목이 되어 왔습니다. 

 

5. 그 동안의 건강에 대한 패러다임은 질병이 아니면 rule out하고 wait & see하는 소극적인 개념이었다면, 미래 의학의 paradigm은 rule in & 질병예방 개념을 아울러야 된다는 생각을 하게 됩니다. 

 

6.실제로 BMJ에서도 질병의 개념이 histopathologic한 측면에서 functional한 측면으로 옮아가고 있다고 적시한 바 있습니다. 

 

7.이러한 바탕 하에서 primary care의 새로운 model이 제시가 된 바 있습니다. 즉, 환경과 유전의 상호 관계, molecular level의 functional한 측면에 대한 이해의 기반 위에서 질병 자체를 더 잘 이해하게 되고, 이에 따라 환자 개개인에 맞는 적합한 치료를 제공하는 것이 바로 그것입니다. 

 

8.개인별 맞춤 진료와 tissue specific approach는 음식과 약이 개인의 유전과 긴밀히 영향을 주고 받는다라는 사실에 기반하게 됩니다. 이것을 각각 nutrigenomics와 pharmacogenomics라고 부릅니다.  

 

9. 하지만, 음식과 영양 등 lifestyle을 진료 현장에 도입하는 것이 현실적으로는 쉽지는 않습니다. 2003년 NEJM에서도 의사들은 약을 처방하는 데에는 매우 능숙하지만 행동의 변화를 유발하는 데는 매우 취약하며, 행동 변화가 치료에 더 좋은 방법일 지라도 마찬가지다라고 보고하였습니다. 

 

10. 그렇지만, lifestyle medicine이 얼마나 유용한지에 대한 evidence를 소개해 드리고자 합니다. 비만한 폐경 전 여성을 각각 60명씩 나누어서 2년간 추적하며 첫해는 매달, 둘째 해는 2달에 한번씩 추적관찰하며 세부적인 조언을 한 그룹과 단순한 조언을 한 그룹을 비교했더니 세부적인 조언을 한 그룹에서 IL-6, IL-18, CRP가 의미 있게 줄어들었고, adiponectin은 증가했다고 2003년 JAMA지에 발표된 바 있습니다.   

 

11.또한 고지혈증 환자를 단순히 저지방/전곡류 섭취를 한 그룹(즉, just adivice 그룹), 저지방/전곡류 섭취에 statin을 더한 그룹, 저지방/전곡류에 phytosterol, soy protein, 섬유질, 아몬드 등 식단을 짜준 그룹을 비교했더니, 구체적 식단을 짜준 그룹이 statin 그룹과 대등한 콜레스테롤 강하 효과를 보였다고 보고된 바 있습니다. 

 

12.즉, 고지혈증에 대한 특정 유전 소인이 있는 경우를 제외하고는 diet만으로도 statin과 동일하게 콜레스테롤 강하 및 anti-inflammatory effect를 기대할 수 있으며, 이에는 nutrigenomic effect가 깔려져 있다고 2003년 JAMA지에서 제시를 하였습니다. 

 

13.100년 전 토마스 에디슨은 미래의 의사는 체질, 식단, 질병의 원인과 예방에 관심을 가질 것이다라고 말한 바 있습니다. 지금의 시점에서 이 말을 뒤집어 보면, 체질, 식단, 예방에 관심을 가지지 않는 의사는 과거의 의사가 될 수 밖에 없지 않을까라는 생각을 해 보게 됩니다. 

 

14. 두 번째는 How입니다. 그러면 만성염증을 어떻게 접근하면 좋을 지의 방법에 대해서 알아보도록 하겠습니다.   

 

15. 제가 한 장의 지도를 그려봤는데, 이 지도를 가지고 불 난 곳을 찾아서 불을 어떻게 끌지 접근을 해 보도록 하겠습니다. Inducer 요인, extracellular 요인, cellular 요인, downstream messenger 요인, symptom and sign으로 나누어 보았습니다. 염증의 symptom과 sign은 잘 알고 있다시피 붓고, 아프고, 발적, 열감, 기능 저하입니다. 

 

16. 우리가 질병적인 측면에서 접근한 Inflammation은 어디에 불났다, 즉 itis로 요약할 수 있을 것입니다. Pharyng+itis, hepatitis+itis, sinus+itis, cellul+itis, bronch+itis, dermat+itis, pancreat+itis, osteomyel+itis 등 다 똑같은 패턴이라는 것을 알 수 있습니다. 

 

17.여기에서 잠깐, acute inflammation과 chronic inflammation을 한 번 짚고 넘어가도록 하겠습니다. Acute inflammation은 해로운 자극으로부터 몸을 지키기 위한 아주 중요한 항상성 유지 반응입니다. 반면, chronic inflammation은 acute inflammation이 dysregulation 되거나 없어지지 않은 상태, 혹은 염증 유발인자의 지속되는 상황에서 유발된다고 할 수 있습니다. 

 

18.만성염증은 호수에 뿌려진 잉크 혹은 파문처럼 한 곳에서 발생하지만 점점 퍼져 나가게 되고, 만성화되면 전체 호수에 영향을 줄 수 있는 것과 비교해 볼 수 있을 것입니다. 즉, 급성염증 반응처럼 5가지 염증 징후가 현저하지는 않지만 부지불식 간에 우리 몸이 염증으로 물들 수 있다는 점입니다.    

 

19.그러면 두 번째로 downstream messenger 중 soluble inflammatory signal에 대해서 알아보도록 하겠습니다. 

 

20.Inflammation의 soluble signal에는 histamine, serotonin, Prostaglandin(PG), Leukotriene(LT), Platlet activator factor, ROS, Nitric oxide, chemokines, cytokines이 있습니다. Main activities를 보면 vasodilation, permeability 증가, pain, fever, tissue damage 및 다른 염증 세포들의 활성화라고 요약해 볼 수 있겠습니다. 이들 물질에 대한 직접적인 target이 가능한 것이 histamine, ROS, cytokines 등일 것이고, 한 단계 upstream level에서 다뤄져야 할 것이 PG, LT 등이라 할 수 있습니다. 

 

21.히스타민은 mast cell에서 분비되어 중추신경, 말초신경에 작용하여 기침, 가려움증을 일으키는 대표적인 inflammatory signal입니다. 

 

22.또한, Histamine receptor는 그 자체로 염증매개 세포반응의 중심인 NF-kB의 constitutive한 activator 역할을 하나 histamine이 결합하면 NF-kB의 작용이 증폭됩니다. 따라서 알러지 반응이 있을 경우 histamine의 복용은 필수적인 항염증 조치라고 할 수 있습니다.  

 

23.항히스타민제의 항염증 효과를 평가한 기존 연구를 보면 desloratadine(에리우스)의 경우 덱사메타손과 거의 유사한 항염증 효과를 지닌다고 보고된 바 있습니다. 흔히 많이 쓰는 cetirizine(지르텍)의 경우도 10-30% 정도 inflammatory cytokine을 줄여주는 효과를 가지고 있습니다. 

 

24.따라서 항히스타민제을 적재적소에 활용하는 것은 항염증 치료에 반드시 필요하다고 할 수 있습니다. Receptor-binding affinity를 평가하는 ki는 낮을 수록 affinity가 크다고 할 수 있어서 알러지를 동반한 염증 반응이 심할 경우 ki가 낮은 제제를 선택하는 것이 도움이 되겠습니다. Desloratadine(에리우스), levocetirizine(시잘), rupatadine(국내에는 없음) 등이 있겠습니다. 

 

25.다음은 downstream messenger 중 COX, LX로 대표되는 2nd signal에 대해서 알아보도록 하겠습니다. 

 

26.2nd signal을 조금 더 구체적으로 표현해 보면 오메가3 pathway와 오메가6 pathway가 서로 다른 것을 알 수 있습니다. 오메가6의 경우, 육류에 많은 AA는 염증성 PG2 series와 LT을 만드나 오메가6 중 LA, GLA산의 경우는 염증 반응이 덜한 PG1 series를 만들게 됩니다. 다만, LA와 ALA의 경우는 많이 먹었다고 하더라도 GLA과 EPA로 전환되기 위해서는 Zn, Mg, B3, B6 등의 영양소가 반드시 필요하다는 점도 유념할 필요가 있을 것 같습니다.  

 

27.NSAIDS는 COX inhibitor로 대표적인 항염증 물질 중 하나입니다. Proinflammatory cytokines, 특히 PGE2를 줄여주는 효과가 크고, RA 환자에서는 증상 개선과 CRP 감소 효과를 보인다고 보고되고 있습니다. 반면 cytoprotective한 PG 생성도 줄여서 UGI bleeding의 risk를 항상 고려해야 하고, 이외 간, 콩팥, 심장 기능 저하 환자에서는 주의가 필요합니다. 

 

28.NSAIDs의 risk로 인해서 주목 받았던 것이 바로 COX-2 inhibitor입니다. Cox-1는 주로 housekeeping으로 분비가 되는 것으로 알려져 있지만 일부 조직에서는 inducible하며, Cox-2의 경우에는 염증 상황에서만 스위치가 켜지고 꺼지는 것으로 기대를 모았으나 혈관과 내피세포에서는 constitutional하게 분비가 되는 것으로 밝혀진 바 있습니다. 

 

29.따라서 COX inhibitor를 사용한 경우 endothelium에서 분비되어 혈관확장 효과를 보이는 PGI2의 분비가 줄어들게 되고 상대적으로 NSAIDS에서는 억제되는 TXA2 저하가 일어나지 않아 혈관확장성은 떨어지고, 혈관응고성은 증가되어 CVD가 증가되는 경우로 보고되어 rofecoxib가 퇴출된 바 있습니다. 

 

30. 또한 NSAIDS와 COX inhibitor를 고농도로 사용했을 경우 미토콘드리아의 기능을 떨어뜨리는 것으로 보고된 바 있습니다. 

 

31.따라서, tissue specificity가 있으면 좋으나 약제는 불가능하며, 따라서 risk/benefit을 고려하여 적절하게 약물을 사용해야 하며, natural한 upstream modulation이 필요성이 제기가 된다고 할 수 있습니다. 

 

32.따라서, 염증 signal의 핵심이 NF-kB modulation이 중요하게 부상되었습니다. 

 

33.염증성 cytokines, UV, microorganism, ROS, AGE, Trans fatty acid, heavy metal 등은 Inhibitory K kinase를 활성화시키면 NF-kB를 억제하고 있던 inhibitory k B가 떨어져 나가면서 NK-kB가 핵안으로 들어오게 됩니다. Glucocorticoids, estrogen, NO는 NF-kB의 핵내에서의 작용을 억제하게 됩니다. 물론 이러한 기능은 적절한 physiologic level에서 이루어지게 됩니다. 

 

34.NF-kF는 양날의 검에 비유될 수 있습니다. 대부분의 염증 반응에 최종 pathway로 공통적으로 관여하지만, 결국 결자해지라고 inflammation을 꺼드리는 역할도 NF-kF의 역할에 포함이 됩니다. 

 

35.실제로 Cox-2 inhibitor를 과량 사용할 경우, 염증 반응이 오히려 증가되었다는 보고도 있습니다. 

 

36.따라서 NF-kB는 balance와 tissue specificity가 중요하다고 할 수 있습니다. 2002년 Science지에서는 항산화제, 오메가3, phytochemical이 염증 반응 각 casecasde의 과정을 억제하여 과도한 immune response를 조절하는데 도움이 된다고 보고한 바 있습니다. 

 

37.NF-kB modulator 혹은 weak inhibitor로 알려져 있는 자연적인 방법을 소개하면, calorie restriction은 ROS의 감소를 통해서 NF-kB에 영향을 줄 수 있고, 오메가 3, 비타민 C, E, 글루타티온, 알파 라이포익산, N-acetylcysteine 등이 같은 효과를 기대할 수 있습니다. 

 

38.NF-kB의 modulator로 작용할 수 있는 천연물을 소개하며, 편두통에 쓰이는 화란국화, 타박상 연고에 사용되는 아니카, 홍차의 EGCG(Epigallocatechin gallate), 맥주에 첨가물로 사용하는 hop이 이에 해당합니다. 

 

39.또한 십자화과 식물, 강황, 로즈마리 추출물, 쿼세틴, 포도씨유, 이소플라본, 카테킨, 레스베라트롤, 올리브 오일 중 버진이 NF-kB의 weak inhibitor 기능을 하는 것으로 보고되고 있습니다. 

 

40.Phytochemical의 항염증 효과를 간략히 도식화해 보면 다음과 같습니다. 레스베라트롤은 항염증성 Sirt1과 AMPK를 활성화시키고 2nd signal인 COX inhibitor의 역할을 합니다. 강황의 경우 주로 염증성인 AKT, mTor를 억제하고 역시 COX 억제 역할을 할 수 있습니다.  EGCG의 경우 Sirt1을 억제하지만 IKK를 억제하는 효과를 가지고 있습니다. 

1. Today, I am going to talk about the clinical application of chronic inflammation focusing on the nutritional aspect. I think you have heard about chronic inflammation. I hope we can find a clue to approach it together. I will talk about the topic in the order of Why, How, and What. 

 

2. First, I will talk about Why. I will tell you why chronic inflammation is important to you and me first.   

 

3. About 20 years ago in 2004, Time magazine reported that chronic inflammation is a silent killer. 

 

4. Actually, it has been said that chronic inflammation interacts with ROS, promotes aging, and causes various diseases including cancer, diabetes, Alzheimer, and autoimmune diseases. 

 

5. Up to now, the health paradigm has been ruling things out except diseases and taken a passive, wait & see approach. But I think the future paradigm of medicine should use the concepts of rule in & disease prevention. 

 

6. Actually, BMJ also noted that the concept of disease is shifting from histopathologic one to functional one. 

 

7. Based on this, a new model of primary care has been suggested. In other words, we can understand the disease itself better if we understand the interaction between the environment and genes and understand the molecular level functioning. We can provide a treatment customized to each patient based on such understanding. 

 

8. Customized care and tissue specific approach are based on the fact that food and drugs interact closely with one’s genes. These are called nutrigenomics and pharmacogenomics respectively.  

 

9. However, it is not easy to introduce lifestyle factors, such as food and nutrition, into patient care. An article in NEJM in 2003 reported that doctors are good at prescribing drugs but not good at inducing behavior change even when behavior change is a better treatment than one using drugs. 

 

10. I want to present to you an evidence of how useful lifestyle medicine is. An article published in JAMA in 2003 reported about a study. In the study, 60 obese women who have not experienced menopause were divided into two groups and to one group, detailed advice was given and to the other group, simple advice was given once a month in the first year and once in two months in the second year. After two years, these groups were compared. And the women in the detailed advice group showed significant reduction of IL-6, IL-18, and CRP and increase of adiponectin.   

 

11. Another article reported a study in which hyperlipidemia patients were divided into three groups and compared. First group took low fat/whole grains(In other words, advice only group), second group took low fat/whole grains plus statin, and third group took food according to the menu consisting of low fat/whole grains,  phytosterol, soy protein, fiber, and almond. When these groups were compared, the group that took food according to the specific menu showed the same cholesterol reduction effect as the statin group. 

 

12. According to the article in JAMA in 2003, unless one has specific genetic predisposition to hyperlipidemia, diet alone can produce the same cholesterol reduction and anti-inflammatory effects as the statin due to nutrigenomic effect. 

 

13. About 100 years ago, Thomas Edison said that doctors would be interested in constitution, diet, and cause and prevention of disease in the future. When we turn this around, we might say that any doctor who is not interested in constitution, diet, and prevention is a doctor of the past. 

 

14. Second thing I will talk about is How. Then, how should we approach chronic inflammation?   

 

15. I made a map and with this map, we will try to find the place where fire broke out and find how to extinguish the fire. I divided the matter into inducer factor, extracellular factor, cellular factor, downstream messenger factor, symptoms and signs. As you all know, the symptoms and signs of inflammation are swelling, pain, redness, fever and deteriorated function. 

 

16. Inflammation approached from the disease perspective is like finding where the fire is. In other words, it can be summarized as ___itis.  Pharyng+itis, hepatitis+itis, sinus+itis, cellul+itis, bronch+itis, dermat+itis, pancreat+itis, osteomyel+it is, etc. You can see that the pattern is the same. 

 

17. Here, I will briefly explain about the differences between acute inflammation and chronic inflammation. Acute inflammation is an important homeostasis reaction to protect the body from harmful stimuli. Whereas, chronic inflammation occurs when acute inflammation is dysregulated or continues to remain, or inflammation causing factors continue to exist. 

 

18. Chronic inflammation starts at one place but spreads gradually like a drop of ink or a ripple in the lake. When it becomes chronic, it affects the whole body like the ink or ripple affecting the entire lake. In other words, in the case of chronic inflammation, 5 inflammatory symptoms are not as pronounced as in the case of acute inflammation, but our body can be influenced by it unwittingly.    

 

19. Of the downstream messengers, I will talk about soluble inflammatory signals. 

 

20. Soluble inflammatory signals include histamine, serotonin, Prostaglandin(PG), Leukotriene(LT), Platlet activator factor, ROS, Nitric oxide, chemokines, and cytokines. Typical activities include vasodilation, increased permeability, pain, fever, tissue damage and activation of other inflammatory cells. Histamine, ROS, and cytokines can target these substances directly, and the things that need to be handled at one upstream level are PG, and LT. 

 

21. Histamine, which is one of typical inflammatory signals, is secreted by the mast cell, and it works on central and peripheral nerves and causes cough and itchiness. 

 

22. Moreover, histamine receptor itself works as a constitutive activator of NF-kB, which plays a key role in inflammation mediated cell reaction, but when histamine is combined with NF-kB, its effect amplifies. Therefore, when someone suffers from allergic response, administration of histamine is an essential anti-inflammatory measure.  

 

23. The studies that evaluated anti-inflammatory effects of anti-histamine agents showed that desloratadine(Erius) has almost the same anti-inflammatory effect as dexamethasone. And cetirizine(Zyrtec), which is used frequently, also reduces about 10-30% of inflammatory cytokine. 

 

24. Therefore, using anti-histamine agents appropriately is essential for the treatment of inflammation. ki evaluates receptor-binding affinity and the lower the ki, the higher the affinity. So when an inflammation response accompanying allergy is severe, it is helpful to choose an agent with low ki. Desloratadine(Erius), levocetirizine(Xyzal), and rupatadine(Not available in Korea) are the examples. 

 

25. Next, I will talk about the 2nd signal represented by COX and LX among downstream messengers. 

 

26. When you look at the 2nd signal more closely, the pathway of Omega 3 and that of Omega 6 are different. In the case of Omega 6, AA, which is found in meat, produces inflammatory PG2 series, and LA and GLA acids of Omega 6 produce PG1 series with less inflammatory response. However, it must be remembered that for LA and ALA to be converted into GLA and EPA, nutrients such as Zn, Mg, B3, and B6 are needed.  

 

27. NSAIDS is a COX inhibitor and it is one of the typical anti-inflammatory materials. It has been reported that it reduces Proinflammatory cytokines, especially PGE2, substantially and shows symptom improvement and CRP reduction effect in RA patients. On the other hand, UGL bleeding risk must be taken into account as it also reduces the production of cytoprotective PG, and it should be used very carefully for patients with liver, kidney, or heart malfunction. 

 

28. Because of the risks of NSAIDs, attention has been paid to COX-2 inhibitor. It is known that Cox-1 is secreted mostly for housekeeping but it is inducible in some tissues. Whereas Cox-2 drew attention because its switch is turned on only in inflammation situations, but it turned out that it is constitutionally secreted in blood vessels and endothelial cells. 

 

29. As a result, if COX inhibitor is used, secretion of PG 12, which is secreted in endothelium and produces vasodilation effect, is reduced and reduction of TXA 2, which is inhibited in NSAIDS, does not occur, which results in lowered vasodilation and increased blood clotting, and thus increased CVD. As a result, rofecoxib was taken off the market. 

 

30. It has been also reported that when high concentration NSAIDS and COX inhibitor are used, the functioning of mitochondria becomes deteriorated. 

 

31. It would be nice if there is tissue specificity. And drugs should be used properly in consideration of the risks and benefits and natural upstream modulation becomes necessary if proper drugs can’t be found. 

 

32. And NF-kB modulation, a key factor of inflammation signal, emerged as an important element. 

 

33. In inflammatory cytokines, UV, microorganism, ROS, AGE, Trans fatty acid, and heavy metal, inhibitory kB that has inhibited NF-kB becomes detached when inhibitory K kinase is activated, and NK-kB goes into the nucleus. Glucocorticoids, estrogen, and NO inhibit the action of NF-kB in the nucleus. Of course, such functions are performed on the appropriate physiologic level. 

 

34. NF-kB is like a double edged sword. It involves in most of inflammatory responses as the final pathway, but stopping inflammation is also one of the roles of NF-kB like the saying, one who has tied a knot must untie it. 

 

35. Actually, it has been reported that if Cox-2 inhibitor is used excessively, inflammation response increases.  

 

36. Therefore, balance and tissue specificity are important for NF-kB. An article in Science in 2002 reported that antioxidants, Omega 3, and phytochemical are helpful for the control of excessive immune response by inhibiting the process of each cascade. 

 

37. Let me tell you about the natural method known as NF-kB modulator or weak inhibitor. Calorie restriction could affect NF-kB through the reduction of ROS and the same effect can be expected from Omega 3, Vitamins C and E, glutathione, alpha-lipoic acid, and N-acetylcysteine. 

 

38. Natural material that can work as NF-kB modulator include feverfew, which is used for migraine, 아니카, which is used for contusion cream, EGCG((Epigallocatechin gallate) in black tea, and hop used as an additive to beer. 

 

39. And it has been reported that cruciferous vegetables, Turmeric, rosemary extract, quercetin, grape seed oil, isoflavone, catechin, resveratrol, and virgin olive oil function as weak inhibitor of NF-kB. 

 

40. Schematization of anti-inflammatory effect of phytochemicals is as follows. Resveratrol activates anti-inflammatory Sirt1 and AMPK and works as COX inhibitor, the 2nd signal. Tumeric mostly inhibits inflammatory AKT and mTor and it can work as Cox inhibitor.  EGCG also inhibits Sirt1 but it also inhibits IKK.